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首页| 正常夫妻连续两次生下智力障碍孩子,腹中第三胎是去是留？ 他们这样揭开生命的真相 浙江大学医学院附属妇产科医院 前天 33岁的小吕和她丈夫来到浙大妇院生殖遗传科的时候,留给他们的时间和留给医生的时间,都已经不多了。 小吕已经怀孕16周,马上就要做羊水穿刺了。对于夫妻两人来说,这次检查结果将直接决定肚子里孩子的去留。 为什么羊穿的结果这样重要？因为这次是小吕第三次怀孕,在此之前,她已经生过一个男孩和一个女孩。但遗憾的是,兄妹两人都表现出发育迟缓,牙齿排列异常的情况。而且男孩11岁,女孩8岁了,还不会叫爸爸妈妈。 夫妻俩迫切地需要浙大妇院的专业医生告诉他们,这一次孩子到底是否正常,是否还要继续怀下去。 正常夫妻 为何连续两次生下病儿 浙大妇院生殖遗传科董旻岳主任医师和钱叶青博士发现,小吕夫妻两人表型正常,没有任何异常行为或精神问题,再往上找一辈,也没有发现其他智力低下的家族史。 而且,小吕这一胎的产检B超等结果也都没发现异常。 但这样看起来非常“正常”的家庭,为什么会连续两胎生下智力障碍的孩子呢？ “连续两次出现这种情况的话,我们首先就怀疑跟遗传有关。”董旻岳主任说。但是奇怪的是,在检查过小吕之前生的两兄妹的染色体之后,也没有发现异常。 医生们又进行了基因组层面的染色体芯片检查,也没有发现与疾病相关的变异。 这下就麻烦了。眼看着小吕羊水穿刺的时间马上就要到了。如果不能找出前两胎异常的遗传学原因,那么做羊水穿刺就没有明确的方向,也就没办法避免小吕再次生下智力障碍宝宝。 时间不等人,董旻岳主任说,如果常规的染色体检查发现不了异常,那就用别的技术。 看来,导致小吕夫妻生下智力障碍孩子的“罪魁祸首”,隐藏得很深,肯定是不想被人发现。但是,为了孩子的健康,浙大妇院生殖遗传科的研究人员“打包”了好几项技术,一定要把致病原因挖出来。 他们利用Nxclinical软件,搜索关键词“智力障碍 、牙齿异常”,在分析了小吕前两个孩子的染色体芯片数据,进行了深层次挖掘和分析后,发现兄妹俩的SATB2基因9号外显子存在“杂合缺失”。 他们又运用PCR技术,验证了这个结果。 之后,他们又查阅文献和数据库,发现这个SATB2（OMIM#608148）基因位于2q33.1,它的突变与常染色体显性遗传的SATB2相关综合征（SAS）有关。 这个综合征的典型特征,也可以从它的名字“S.A.T.B.2”看出来。S, severe speech anomalies (严重的语言障碍); A, abnormalities of the palate (腭裂或高腭弓); T, teeth anomalies (牙齿异常); B, behavioral issues with or without bone or brain MRI anomalies（行为异常伴或不伴骨骼或者MRI异常）; and age of onset before 2 years of age (2岁之前发病)。 这些都和小吕家两名患儿的症状高度符合！就是它！遗传病因找到了！ 抽丝剥茧,寻根问源 科学家也是“侦探” 在技术的帮助下,医生们发现,导致小吕连续两次生下患有疾病的孩子的决定性因素,就是这个SATB2基因上的杂合缺失。从下面的图上也可以看出来,这样细小的差异,普通检查的确难以发现。 最上面是两个孩子的,箭头所指的地方可以看到, 有几个点的位置在横线下方。 小吕的羊水穿刺在怀孕第19周进行,检查结果显示,胎儿的染色体核型正常,但染色体芯片发现,这个胎儿存在和小吕前两胎相同的缺失,B超检测也提示有室间隔缺损——通俗来说,就是小吕的这个胎儿将来很有可能跟哥哥姐姐一样,存在有智力障碍等问题。最终,小吕夫妻决定放弃这个孩子。 痛定思痛,董旻岳主任他们还是要帮小吕完成“生一个健康孩子”的目标。但是,前面两名患儿和这一胎,等于连续三胎都存在相同的缺失——在父母没有SATB2基因9号外显子缺失的情况下,这显然不符合新发突变的特点啊！ 大侦探福尔摩斯说过,“排除了所有的可能性,剩下的那种就是真相。”科学家有时候也是侦探,他们发现的是生命的真相。 根据小吕夫妻和他们患病胎儿的实际情况,剩下的唯一理论可能性就是“生殖腺嵌合”了。“通过Gap-PCR和Sanger测序,我们成功找到了9号外显子两侧的断裂点,并且发现孕妇的丈夫存在SATB2缺失突变的可能性大”,钱叶青说。 将专业术语翻译和概括起来就是,医生们认为,很有可能是丈夫的基因上存在遗传问题。他们又获取了小吕丈夫的精液和外周血,提取DNA进行了Gap-PCR检测,结果发现,血液和精液中都存在突变。 这说明,小吕丈夫的突变是全身性嵌合,而不仅仅是生殖腺嵌合。然而荧光定量PCR技术此时无法检出小吕丈夫的异常,提示嵌合比例很低。生殖遗传科的医生们又选择了更为灵敏的数字PCR技术,对血液和精液DNA进行检测——结果发现,突变在血液和精液的嵌合比例分别为13.16%,16.68%。 这说明,小吕和丈夫自然怀孕的孩子,有大约13%到16%的概率出现智力障碍等异常。这样算起来,连续三胎都出现异常的概率大约在千分之2左右。 虽然这是一个听起来很小的数字,但它确实真实地发生在了小吕夫妻的身上。事实上,比这个更小概率的情况,在浙大妇院生殖科医生这里也出现过。之前有一位连续怀五胎孩子都有脑积水的患者来浙大妇院就医,这个遭遇千分之0.1概率的不幸家庭,最终在医生的帮助下怀上了健康的孩子。（他们的故事在这里：连续五胎脑积水,浙大妇院揭开遗传病之谜） 想生下健康的孩子 还有多远的路 对于小吕夫妻来说,避免生下第三个有智力障碍的孩子,也算是一种帮助,但他们需要的不止于此。 怎么样才能帮助这个家庭拥有一个正常的孩子,是摆在浙大妇院生殖遗传科面前的一道难题。 可能有人会问：为什么不用三代试管婴儿技术,确定是好的胚胎再移植和怀孕呢？ 这是因为,就像我们之前说的,小吕丈夫的突变是全身性嵌合,而第三代试管需要做单体型,构建单体型的杂合分辨率不能低于30%——小吕丈夫的嵌合度要低于这个数值,所以构建单体型成功率低。 对于小吕夫妻来说,自然怀孕可能是目前较好的选择。不过,现在已经知道了之前孩子患病的原因,只要在适当的时候进行针对性检查,至少可以避免再生下一个异常的孩子。 其实,像小吕夫妻这种,存在基因异常嵌合,融合多项遗传学技术发现致病基因,并采取针对性治疗方案的患者,在生殖遗传科并不是唯一。 到底是什么原因导致了疾病的发生？每一个家系都有其独特的遗传密码需要“破译”。 虽然这是人类在自然选择的“概率”面前的无能为力,但这一点,也算是不幸中的万幸了。而随着技术的进步,也许未来会有更多未知的致病原因被发现,也会有更多的方法帮助人类生下健康的孩子。 对于董旻岳主任、钱叶青博士,还有浙大妇院生殖遗传科的其他专家们来说,这条路上永远都有新的谜题,也永远都有新的进步,新的期待。 人类是自然的一部分,他们的工作正是在探究人类自身可能最神奇的“秘密”。而对于每一个因他们的努力而获益的家庭来说,曾经的痛苦、崩溃、迷茫,到终于找到方向,终于获得一个健康的孩子这个过程,也许就是“幸福”的真正含义。 浙大妇院生殖遗传科现有高级职称4名,博导2名；博士8名,硕士8名,毕业于新加坡国立大学、浙江大学、北京协和医学院、中南大学等知名高校。 常规开设生殖遗传咨询门诊,每年接诊的遗传病家系超过130例,形成了单基因病诊断到产前诊断或植入前诊断的一条龙服务,在阻断患儿出生和保留珍贵胎儿方面做出了重大贡献。 编辑：程 林 监制：孙美燕 微信扫一扫 关注该公众号 更多内容vip可查看 |