看似靶点一致, 用药选择可能完全不同! 抗癌药物选择的这些门道, 更值得关注

2020年04月10日

看似靶点一致, 用药选择可能完全不同! 抗癌药物选择的这些门道, 更值得关注
原创 兰田医生  咚咚癌友圈  今天


最近几年,抗癌新药主要集中在两大领域：靶向药和免疫治疗。免疫治疗以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂为主,而靶向药包括了小分子抑制剂、大分子单抗以及由单抗联合化疗药组成的抗体偶联药物（ADC）。

靶向药最早出现在20世纪末,在过去的二十多年里,随着生物研究尤其是基因测序和制药工业的不断进步,现在的靶向药研发相比于以前更加的精细,其中一个突出的例子就是：同一个基因,不同位点的突变；甚至是同一个基因同一个位点,不同形式的突变,都已经解析出确切的生物学意义,从而研发出针对性的靶向药——换句话说,即使是同一个基因的突变,不同的突变形式,含义可能完全不同,不可以混用靶向药。

以EGFR突变的非小细胞肺癌为例,EGFR这个基因其实突变的形式非常多样、五花八门,其中病友们最常听说的突变主要是：L858R、19缺失突变以及T790M突变。

L858R和19缺失突变,是最常见的敏感突变,对一代药、二代药、三代药均敏感；而T790M突变,是最常见的耐药突变,对一代药和二代药均耐药,只能选择三代药——这是十几年来,绝大多数医生和病友普遍的认知。

但是,最近一年来的研究越来越证明：L858R突变和19缺失突变,并不相同,单独使用靶向药单药治疗,不管是一代药、二代药还是三代药,L858R突变的病人,疗效更差,生存期更短。

2016年发表的一项纳入了13项大型三期随机对照临床试验的荟萃分析显示：19缺失突变的病人,相比于L858R突变的病人,接受相同的EGFR靶向药单药治疗的前提下,疾病进展风险小25%-40%。

随后,不断有类似的研究提示：接受相同的EGFR靶向药单药治疗的前提下,19缺失突变的病人,总生存期也更长。因此,越来越多的专家提出：19缺失突变的病人,和L858R突变的病人,应该区别对待,推荐不同的治疗方案。

比如,2019年底,何健行教授开展的一项网络分析就发现,针对19缺失突变的晚期非小细胞肺癌患者,最佳的一线治疗方案似乎是直接使用三代靶向药奥希替尼；而针对L858R突变的晚期肺癌患者,最佳的首先方案似乎是靶向药联合化疗（尤其是铂类+培美曲塞）。



上述的还只是两个最常见的敏感突变,事实上还有众多不计其数的少见突变,到底该如何选择,一直以来没有太多的数据。前不久,有两项重磅研究给出了初步的答案。


01





2019年12月底,JCO杂志发布了三代靶向药奥希替尼治疗36例EGFR少见突变的晚期肺癌的临床数据。
【36例病友包括19例G719X突变的患者（其中有2例同时有G719X和S768I）,9例L861Q突变的患者（其中2例同时有L861Q和G719X）,8例S768I突变的患者,1例L747S突变的患者,1例S720A突变的患者,1例18缺失突变的患者,1例20外显子插入突变的患者。】

36名患者中,22人未接受过其他治疗直接尝试了奥希替尼,11例患者是一线治疗失败后尝试奥希替尼,3例患者是二线治疗失败才尝试奥希替尼。

结果显示：客观有效率为50%,疾病控制率为89%,疗效维持的中位时间为11.2个月,中位无疾病进展生存时间为8.2个月。

如果把不同的突变类型,拆开来看：
L861Q突变的患者,有效率为78%；
G719X突变的患者,有效率为53%；
S786I突变的患者,有效率为38%。


三种不同突变的病人,中位无疾病进展生存时间分别为15.2个月,8.2个月和12.3个月——这样研究提示,G719X、L861Q以及S768I突变的病友,可以考虑奥希替尼治疗,尤其是L861Q突变的病人,有效率达到了78%,无疾病进展生存期达到了15.2个月,基本和L858R、19缺失突变这两种最常见的敏感突变很类似的疗效了。




02




一直以来,二代靶向药阿法替尼是唯一获得国内外药监部门正式许可的,用于EGFR少见突变的首选靶向药。自然,阿法替尼这方面的的研究也不会少。

2020年1月,JTO杂志上公布了截止目前,样本量最大的EGFR少见突变的晚期肺癌治疗数据——693例接受阿法替尼治疗的EGFR少见突变的晚期非小细胞肺癌患者的汇总分析。正因为样本大,作者得以分析各种各样的少见突变,甚至一部分罕见突变。

研究者把少见突变分成五大类：
第一类,T790M突变,占25%；
第二类,20号外显子插入突变,占21%；
第三类,G719X,L861Q,S768I（这三个其实是少见突变里,相对而言最常见的三个,矮子里面拔将军）,占29%；
第四类,混合突变,也就是同时有不少于2个的少见突变组合而成,占12%；
第五类,其他罕见突变（包括90多种各种各样发生率很低的罕见突变）,占13%。


接受治疗后,有如下几点重要的结论：

1）第四类,混合突变的患者,疗效最好。这类患者,有效率达到了77.1%,中位治疗时间达到了14.7个月。疗效排名第二的,是第三类,G719X,L861Q,S768I,这类患者有效率60%,中位治疗时间达到10.8个月（三个不同的突变,时间分别是14.7,10.0 和15.6个月）。

另外3类病人,接受阿法替尼治疗生存时间都不咋地；不过,第五类病人治疗后有效率还是高的,达到了65%,不过疗效维持时间不够。



2）不同的罕见突变,疗效大相径庭。阿法替尼对如下这些罕见突变的患者可能有效,对其他的七八十种罕见突变几乎无效。

可能有效率的罕见突变是：E709_T710>D,E709X, T725M, V717A, K739_I744dup6, L747_P753>Q, L747P, Q787Q, R776H, V765M,L861P, L858M, H870R, Exon21Del（这些奇奇怪怪的符号,相信没有什么人可以记住,写在这里主要是当做字典用,万一有病友基因检测报告出现上市的突变,可以到这里来查询）。



此外,该研究团队,为了更方便大家查询各种少见突变、罕见突变接受阿法替尼治疗后的疗效情况,专门做了一个网站（不过是英文的）,输入相应的突变类型后,各种详细的数据就会出现。网址是：www.uncommonEGFRmutations.com。


接下来,有病友肯定要问了：如果自己有EGFR突变,但是不幸的是不属于可能会对目前已有的EGFR靶向药起效的突变（比如20号外显子插入突变,比如那七八十种对二代药、三代药都不怎么敏感的少见突变等）,治疗上该如何考虑？

针对这部分人群,根据最新的治疗指南,我们还是会推荐：PD-1抗体联合化疗,并且酌情加上贝伐单抗。


参考文献
[1]. Patientswith Exon 19 Deletion Were Associated with Longer Progression-Free SurvivalCompared to Those with L858R Mutation after First-Line EGFR-TKIs for AdvancedNon-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9(9):e107161
[2]. Efficacyand safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growthfactor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review andnetwork meta-analysis.BMJ2019;367:l5460
[3]. Osimertinibfor Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations:A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09).DOI https://doi.
org/10.1200/JCO.19.00931
[4]. Afatinibfor the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFRMutations: A Database of 693 Cases. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.12.126



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