JCH：HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险

2020年04月28日

JCH：HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险
原创 临床肝胆病杂志  临床肝胆病杂志  昨天




全球约有2.92亿人感染HBV,其中1500~2000万人合并HDV感染［1］。虽然致病机制尚不明确,但HDV/HBV重叠感染会加速肝炎病程,尤其是肝细胞癌（HCC）的发生率明显增高。迄今HDV相关标志物检测方法的精确度有待提升,治疗措施和新药研发亟需突破。现将HDV病毒学、HDV相关HCC流行病学、致病机制和诊疗等方面的进展综述如下。





1  病毒学



HDV是一种有缺陷的小RNA病毒,基因组长度约1.7 kb,其复制和传播依赖于HBsAg存在［2］。该病毒利用肝细胞的RNA聚合酶Ⅱ合成其病毒RNA,仅编码一个开放阅读框来表达两种δ抗原（HDAg）,即S-HDAg和L-HDAg（p27）。HDAg和HDV RNA被包裹在由HBsAg组成的包膜中形成有传染性的病毒［3］。HDV有8种基因型,且呈不同区域分布：基因Ⅰ型全球普遍分布；基因Ⅱ型分布在日本、中国台湾和俄罗斯东北部；基因Ⅲ型分布于南美亚马逊地区,与重症爆发性肝炎相关；基因Ⅳ型分布在日本和中国台湾；基因Ⅴ~Ⅷ型在非洲土著等地有发现［4］。我国主要流行基因Ⅰ型和Ⅱ型。





2   流行病学



2.1  HDV流行情况



得益于全球乙型肝炎疫苗接种计划,HDV流行发生根本性改变。如意大利从23%降为8.3%［5］；德、英等国受移民影响维持在8%~11%［6］；美国成年人中HBsAg阳性率0.36%,其中有42%HDV抗体阳性［7］。发展中国家HDV流行差异较大,高流行区多超过20%,如中非、罗马尼亚、蒙古、巴基斯坦、伊朗、南美洲北部及亚马逊河地区等［8］；低流行地区如越南、北非和中国大陆及台湾［9］。高流行地区HDV相关HCC发生风险增高问题尤其引人关注。





2.2  HDV相关HCC的流行病学



HDV/HBV重叠感染是否增加HCC发生风险仍有争议,但多数研究表明该风险显著增高（表1）。






从16个临床研究分析HDV/HBV重叠感染,不增加HCC发生风险的仅有2个［10-11］；余下14个临床研究结果均提示HDV/HBV重叠感染可增加HCC发生风险［12-25］,尤其瑞典一项中位随访11年的研究［19］,9160例HBV患者中有650例HDV重叠感染,重叠感染标准化HCC发生率为6.11（95％CI：2.77~11.65）,提示HDV/HBV重叠感染是HCC发生的高风险因素。美国一项对2175名退伍军人进行HDV检测的回顾性研究［21］表明,HDV阳性是HCC的独立影响因素。最近意大利一项前瞻性研究［24］表明HCC在HDV/HBV重叠感染者中发生率为3.12例/千人月,而CHB患者为1.12例/千人月。从上述临床研究结论分析,应重视对HDV/HBV重叠感染者的筛查,将该特定人群作为HCC发生的高危人群,建立科学有效的筛查管理规范,提高HDV相关HCC患者早期HCC的诊断率和5年生存率。





3  致病机制



HDV有3种感染模式,即HBV/HDV共感染、HBV/HDV重叠感染和不依赖HBV的HDV感染。共感染是指HBV和HDV同时感染,多表现急性病程,仅2%感染者发展为慢性HDV感染；重叠感染是指在慢性HBV感染基础上合并HDV感染,70%~90%重叠感染转为慢性；不依赖HBV的HDV感染很罕见,首次报道于肝移植术后,患者未感染HBV却可经免疫组化方法检测到HDV［26］。



HDV可诱发侵袭性肝损伤,虽机制尚不清楚,但有研究［27］表明细胞毒性T淋巴细胞会破坏HDV感染的肝细胞,特异性的免疫应答造成肝损伤。p27可通过异戊二烯化调节TGFβ所诱导的信号转导促进肝纤维化［28］。HDV诱发HCC风险增高的机制尚不清楚。一些研究［29］认为HDV除可促进纤维化沉积和肝硬化发展外,并无直接致癌作用。但有研究［30］通过差异基因分析发现,HDV和HBV通过不同的分子机制促进HCC的发生。这个复杂的过程包括多种致癌因素的累积和抑癌因素的丢失。



首先,丁型肝炎是一种免疫介导疾病,患者体内产生多种自身抗体破坏新陈代谢,促进HCC的发生,例如肝-肾微粒体抗体3型,针对的是尿苷二磷酸葡萄糖酰转移酶［31］,代谢紊乱可促进HCC的发展。HDV相关严重坏死性炎症导致氧化应激也是一个重要因素,p27通过异戊二烯化过程产生大量活性氧［32］,过量的活性氧可诱导NF-κB和STAT3的活性显著增加［33-34］；此外,p27还可通过TNFα促进肿瘤坏死因子受体相关因子2、IκB激酶β和p65介导的NF-κB活化,活化信号的传导进一步促进肝脏炎症,最终促进了HCC的发生［33］。



其次,DNA甲基转移酶 （DNMT）对抑癌基因的异常沉默也是HCC的形成机制之一。p27通过酪氨酸残基磷酸化激活STAT3下调DNMT1,导致DNMT3b过表达,最终沉默抑癌基因促进HCC发生［35］。



此外,p27还可通过组蛋白修饰作用参与聚集素启动子组蛋白H3乙酰化的增加［36］,聚集素在HCC中的表达水平增加与HCC的转移相关［37］；长链非编码RNA（lncRNA）可通过HDV特有的lncRNA失调促进HCC的发生［38］。



总之,HDV致癌机制较复杂,不能通过一种或几种机制来解释,系统的机制仍有待进一步阐明。





4  诊疗进展



目前HDV致癌机制不清楚,HBV治愈率低,HDV/HBV重叠感染促进HCC发生风险增高使人类面临巨大的挑战。现将近年诊疗进展总结如下。





4.1  HDV感染的诊断精准性有待提升



HCC诊断的金标准是肝活组织检查,HDV与HBV引起的HCC均可通过对肝穿刺组织中癌细胞及病毒抗原的检测得到确诊。但在HCC的筛查方面,对纤维化的监测尤为重要,常用于CHB纤维化评价的无创手段（如瞬时弹性成像、血清标志物等）在HDV感染者中的应用价值尚有待验证［39］；HDV相关HCC与HBV相关HCC在致病机制上的差异可能为新的诊断方法提供线索,差异主要体现在HDV相关HCC及肝硬化患者的肝组织和血清中HBV DNA含量极低,肿瘤组织中HDV复制水平也明显低于癌旁组织和肝硬化组织［30］。



HDV感染的确诊是HDV相关HCC诊断的主要诊断依据,有利于HDV相关HCC的早期干预及治疗方案的决策,但迄今HDV的诊断水平仍有待提升。HDV抗原和抗体检测在疾病不同阶段有较大差异,常因假阴性结果影响治疗决策,抗原抗体检测需联合血清HDV RNA检测才能确诊HDV感染。2016年有研究［40］发现全球28个实验室的HDV RNA检测结果差异较大,主要原因在于HDV RNA中GC含量和互补性高使其扩增困难,加之HDV的高度遗传变异性更加凸显引物和探针设计的重要性。HDV RNA的定量检测仍期待一个精准的国际标准。





4.2  HDV相关HCC的治疗方法期待新突破



目前针对HDV相关HCC的治疗除广泛应用的内外科方法外,主要进展是针对HDV感染的治疗。HDV利用宿主合成酶的特性,限制了抗病毒药物直接杀伤HDV的可能。核苷类抗HBV药物无法清除HDV,PEG-IFNα虽然是目前HDV慢性感染的唯一治疗药物,但效果不佳［41］,关于PEG-IFNλ的临床研究［42］表明,其疗效和耐受性均优于PEG-IFNα。目前仍处于临床研究的新药主要从病毒进入细胞、装配、合成与释放等靶点入手,如Myrcludex B是牛磺胆酸钠协同转运多肽抑制剂,可抑制病毒进入肝细胞；洛那法尼是异戊烯化抑制剂,可抑制病毒的装配；REP2139-Ca是核酸聚合物,可抑制HBsAg的分泌与释放［43］。



针对致癌机制的潜在疗法主要是靶向STAT3和NF-κB通路的药物,如利用转录因子诱饵选择性消除激活的STAT3,可抑制头颈部癌细胞的增殖［44］,但尚缺乏针对HDV相关HCC的临床试验。





5  展望



慢性丁型肝炎呈全世界流行现状,是一种具有高度HCC倾向的肝炎类型,主要结局是肝脏相关并发症,HDV/HBV重叠感染者比单独HBV感染者的肝脏疾病更为严重,可快速进展为肝硬化、肝衰竭和HCC。深入探索HDV的致病致癌机制、提升HDV的检测水平以及加快新药物研发,都将对控制HDV流行、提高丁型肝炎的疗效以及减少HDV相关HCC的发生有重大意义。





参考文献:

［1］Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: A modelling study［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018, 3(6): 383-403.

［2］FLORES R, RUIZ-RUIZ S, SERRA P. Viroids and hepatitis delta virus［J］. Semin Liver Dis, 2012, 32(3): 201-210.

［3］SHIRVANI-DASTGERDI E, TACKE F. Molecular interactions between hepatitis B virus and delta virus［J］. World J Virol, 2015, 4(2): 36-41.

［4］DNY P. Hepatitis delta virus genetic variability: From genotypes I, II, III to eight major clades?［J］. Curr Top Microbiol Immunol, 2006, 307: 151-171.

［5］GAETA GB, STROFFOLINI T, CHIARAMONTE M, et al. Chronic hepatitis D: A vanishing disease? An Italian multicenter study［J］. Hepatology, 2000, 32(4 Pt 1): 824-827.

［6］HEIDRICH B, DETERDING K, TILLMANN HL, et al. Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central Europe［J］. J Viral Hepat, 2009, 16(12): 883-894.

［7］PATEL EU, THIO CL, BOON D, et al. Prevalence of hepatitis B and hepatitis D virus infections in the United States, 2011-2016［J］. Clin Infect Dis, 2019, 69(4): 709-712.

［8］RIZZETTO M, CIANCIO A. Epidemiology of hepatitis D ［J］. Semin Liver Dis, 2012, 32(3): 211-219.

［9］HAO LJ, LI L, ZHANG YY, et al. Hepatitis D virus infection in liver tissues of patients with hepatitis B in China［J］. Chin Med J (Engl), 1992, 105(3): 204-208.

［10］HUO TI, WU JC, LAI CR, et al. Comparison of clinico-pathological features in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma with or without hepatitis D virus superinfection［J］. J Hepatol, 1996, 25(4): 439-444.

［11］CROSS TJ, RIZZI P, HORNER M, et al. The increasing prevalence of hepatitis delta virus (HDV) infection in South London［J］. J Med Virol, 2008, 80(2): 277-282.

［12］TOUKAN AU, ABU-EL-RUB OA, ABU-LABAN SA, et al. The epidemiology and clinical outcome of hepatitis D virus (delta) infection in Jordan［J］. Hepatology, 1987, 7(6): 1340-1345.

［13］TAMURA I, KURIMURA O, KODA T, et al. Risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in subjects with hepatitis B and delta virus infection: A study from Kure, Japan［J］. J Gastroenterol Hepatol, 1993, 8(5): 433-436.

［14］FATTOVICH G, GIUSTINA G, CHRISTENSEN E, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep)［J］. Gut, 2000, 46(3): 420-426.

［15］UZUNALIMOGˇLU O, YURDAYDIN C, CETINKAYA H, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in Turkey［J］. Dig Dis Sci, 2001, 46(5): 1022-1028.

［16］DEGˇERTEKIN H, YALIN K, YAKUT M. The prevalence of hepatitis delta virus infection in acute and chronic liver diseases in Turkey: An analysis of clinical studies［J］. Turk J Gastroenterol, 2006, 17(1): 25-34.

［17］ROMEO R, DEL NINNO E, RUMI M, et al. A 28-year study of the course of hepatitis delta infection: A risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma［J］. Gastroenterology, 2009, 136(5): 1629-1638.

［18］BUTI M, HOMS M, RODRIGUEZ-FRIAS F, et al. Clinical outcome of acute and chronic hepatitis delta over time: A long-term follow-up study［J］. J Viral Hepat, 2011, 18(6): 434-442.

［19］JI J, SUNDQUIST K, SUNDQUIST J. A population-based study of hepatitis D virus as potential risk factor for hepatocellular carcinoma［J］. J Natl Cancer Inst, 2012, 104(10): 790-792.

［20］ROMEO R, FOGLIENI B, CASAZZA G, et al. High serum levels of HDV RNA are predictors of cirrhosis and liver cancer in patients with chronic hepatitis delta［J］. PLoS One, 2014, 9(3): e92062.

［21］KUSHNER T, SERPER M, KAPLAN DE. Delta hepatitis within the Veterans Affairs medical system in the United States: Prevalence, risk factors, and outcomes［J］. J Hepatol, 2015, 63(3): 586-592.

［22］AMOUGOU MA, NOAH DN, MOUNDIPA PF, et al. A prominent role of hepatitis D virus in liver cancers documented in Central Africa［J］. BMC Infect Dis, 2016, 16(1): 647.

［23］BGUELIN C, MORADPOUR D, SAHLI R, et al. Hepatitis delta-associated mortality in HIV/HBV-coinfected patients［J］. J Hepatol, 2017, 66(2): 297-303.

［24］BRANCACCIO G, FASANO M, GROSSI A, et al. Clinical outcomes in patients with hepatitis D, cirrhosis and persistent hepatitis B virus replication, and receiving long-term tenofovir or entecavir［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 49(8): 1071-1076.

［25］MAHALE P, AKA P, CHEN X, et al. Hepatitis D virus infection, cirrhosis and hepatocellular carcinoma in The Gambia［J］. J Viral Hepat, 2019, 26(6): 738-749.

［26］PASCARELLA S, NEGRO F. Hepatitis D virus: An update［J］. Liver Int, 2011, 31(1): 7-21.

［27］SUREAU C, NEGRO F. The hepatitis delta virus: Replication and pathogenesis［J］. J Hepatol, 2016, 64(1 Suppl): s102-s116.

［28］CHOI SH, JEONG SH, HWANG SB. Large hepatitis delta antigen modulates transforming growth factor-beta signaling cascades: Implication of hepatitis delta virus-induced liver fibrosis［J］. Gastroenterology, 2007, 132(1): 343-357.

［29］GUILHOT S, HUANG SN, XIA YP, et al. Expression of the hepatitis delta virus large and small antigens in transgenic mice［J］. J Virol, 1994, 68(2): 1052-1058.

［30］DIAZ G, ENGLE RE, TICE A, et al. Molecular signature and mechanisms of hepatitis D virus-associated hepatocellular carcinoma［J］. Mol Cancer Res, 2018, 16(9): 1406-1419.

［31］PHILIPP T, DURAZZO M, TRAUTWEIN C, et al. Recognition of uridine diphosphate glucuronosyl transferases by LKM-3 antibodies in chronic hepatitis D［J］. Lancet, 1994, 344(8922): 578-581.

［32］WILLIAMS V, BRICHLER S, KHAN E, et al. Large hepatitis delta antigen activates STAT-3 and NF-κB via oxidative stress［J］. J Viral Hepat, 2012, 19(10): 744-753.

［33］PARK CY, OH SH, KANG SM, et al. Hepatitis delta virus large antigen sensitizes to TNF-alpha-induced NF-kappaB signaling［J］. Mol Cells, 2009, 28(1): 49-55.

［34］WARIS G, HUH KW, SIDDIQUI A. Mitochondrially associated hepatitis B virus X protein constitutively activates transcription factors STAT-3 and NF-kappa B via oxidative stress［J］. Mol Cell Biol, 2001, 21(22): 7721-7730.

［35］BENEGIAMO G, VINCIGUERRA M, GUARNIERI V, et al. Hepatitis delta virus induces specific DNA methylation processes in Huh-7 liver cancer cells［J］. FEBS Lett, 2013, 587(9): 1424-1428.

［36］LIAO FT, LEE YJ, KO JL, et al. Hepatitis delta virus epigenetically enhances clusterin expression via histone acetylation in human hepatocellular carcinoma cells［J］. J Gen Virol, 2009, 90(Pt 5): 1124-1134.

［37］LAU SH, SHAM JS, XIE D, et al. Clusterin plays an important role in hepatocellular carcinoma metastasis［J］. Oncogene, 2006, 25(8): 1242-1250.

［38］ZHANG Q, MATSUURA K, KLEINER DE, et al. Analysis of long noncoding RNA expression in hepatocellular carcinoma of different viral etiology［J］. J Transl Med, 2016, 14(1): 328.

［39］SORIANO V, VISPO E, SIERRA-ENGUITA R, et al. Efficacy of prolonged tenofovir therapy on hepatitis delta in HIV-infected patients［J］. AIDS, 2014, 28(16): 2389-2394.

［40］LE GAL F, BRICHLER S, SAHLI R, et al. First international external quality assessment for hepatitis delta virus RNA quantification in plasma［J］. Hepatology, 2016, 64(5): 1483-1494.

［41］HEIDRICH B, YURDAYDIN C, KABAAM G, et al. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta［J］. Hepatology, 2014, 60(1): 87-97.

［42］ETZION O, HAMID S, LURIE Y, et al. End of study results from LIMT HDV study: 36% durable virologic response at 24 weeks post-treatment with pegylated interferon lambda monotherapy in patients with chronic hepatitis delta virus infection［J］. J Hepatology, 2019, 70: e32.

［43］ELAZAR M, GLENN JS. Emerging concepts for the treatment of hepatitis delta［J］. Curr Opin Virol, 2017, 24: 55-59.

［44］LEONG PL, ANDREWS GA, JOHNSON DE, et al. Targeted inhibition of Stat3 with a decoy oligonucleotide abrogates head and neck cancer cell growth［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(7): 4138-4143.



点击下方“阅读原文”,下载本文完整PDF


引证本文：于哲, 杨永平. HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(4): 944-947.

本文编辑：王莹
公众号编辑：邢翔宇






阅读原文


更多内容vip可查看