ASCO 重磅盘点 三阴性乳腺癌细分类：BRCA表型或受益于顺铂+维利帕利联合治疗

2020年05月27日

ASCO 重磅盘点 | 三阴性乳腺癌细分类：BRCA表型或受益于顺铂+维利帕利联合治疗
原创 医脉通  医脉通肿瘤科  今天

受新冠肺炎疫情的影响,一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会今年将于5月29日～31日首次以线上虚拟会议的形式举办。目前ASCO已公布大多数摘要内容,口头报告专场,三阴性乳腺癌领域有哪些研究值得关注呢？让我们一睹为快！


KEYNOTE-355研究：帕博利珠单抗联合治疗显著改善 CPS≥10三阴性乳腺癌患者PFS


背景：在KEYNOTE-012、KEYONTE-086和KEYNOTE-119研究中,帕博利珠单抗单药在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性,KEYNOTE-355研究（NCT02819518）旨在评估帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗用于初治的局部复发性不可手术或转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性。

方法：研究纳入DFS≥6个月的患者,并按2：1的比例随机分配接受帕博利珠单抗+化疗（白蛋白紫杉醇,紫杉醇,或吉西他滨/卡铂）或安慰剂+化疗,至多给予35个周期帕博利珠单抗或安慰剂,直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。分层因素包括化疗类型（紫杉烷类vs吉西他滨/卡铂）、PD-L1状态（CPS≥1 vs <1）和既往是否接受过同类型辅助治疗或新辅助治疗。双重主要终点为不同PD-L1表达水平人群（CPS≥10和CPS≥1）和总人群的无进展生存期（PFS,独立评估委员会采用RECIST v1.1标准评估）和OS。

结果：截至2019年12月11日,帕博利珠单抗组和单独化疗组的中位随访时间分别为17.5个月（n =566）和15.5个月（n=281）。在PD-L1 CPS≥10患者中,与单独化疗组相比,帕博利珠单抗+化疗显著改善了PFS,两组的中位PFS分别为9.7个月和5.6个月（HR=0.65；P=0.00411）；,达到了主要终点之一。虽然帕博利珠单抗组在CPS≥1患者中也观察到了统计学意义,但未达到研究设定的界值,目前未在意向人群中评估PFS。总体而言,研究观察到帕博利珠单抗的疗效随着PD-L1表达水平的增高而增高。目前OS结果仍在继续随访中。帕博利珠单抗组与化疗组的3-5级治疗相关的不良事件发生率分别为68.1%（2例死亡）和66.9%（0例死亡）,3-4级免疫反应介导不良事件和输注反应的发生率分别为5.5％和0％,临床试验信息：NCT02819518。

结论：在PD-L1（CPS≥10）的初治局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌中,帕博利珠单抗联合化疗对比单独化疗显示出有临床意义的PFS改善。帕博利珠单抗+化疗的耐受性良好,没有新的安全性事件发生。

三阴性乳腺癌细分类：BRCA表型亚组或受益于顺铂+维利帕利联合治疗


背景：PARP抑制剂在BRCA突变转移性乳腺癌（MBC）中有效。但是,目前尚无研究评估PARP抑制剂+铂类在BRCA野生型三阴性乳腺癌中的疗效。大约1/2的BRCA野生型三阴性乳腺癌会表现出同源重组缺陷（HRD）而导致出现BRCA表型,这可能使它们对PARP抑制剂敏感。S1416研究评估了顺铂联合PARP抑制剂维利帕利（veliparib）或安慰剂在三个转移性乳腺癌亚组中的疗效：gBRCA +；BRCA表型亚组；非BRCA表型亚组。

方法：转移性三阴性乳腺癌或gBRCA1/2相关转移性乳腺癌患者,先前接受过<1线治疗的患者接受顺铂（75mg/m2）+维利帕利或安慰剂治疗（300mg,口服,一日两次,1-14天）,每3周一次。所有患者均接受了gBRCA检测。预设的生物标志物组合panel将BRCA野生型患者分为BRCA表型和非BRCA表型亚组,包括myChoice HRD评分、体细胞BRCA1/2突变、BRCA1甲基化和非BRCA1/2 HR胚系突变。主要终点是三个预设亚组的无进展生存期（PFS）,次要终点包括客观缓解率（ORR）,总生存期（OS）和安全性。

结果：323例（共335例）患者符合疗效评估标准,31％的患者曾经接受过一种化疗。248例患者被分为三组：（1）37例gBRCA+,（2）101例BRCA表型,（3）110例非BRCA表型亚组。剩余75例患者由于缺少生物标记物信息而无法分类。在gBRCA+亚组中,维利帕利组的中位PFS数值上优于安慰剂组（HR=0.64；P=0.26）,但无统计学差异。在BRCA表型亚组中,维利帕利对比安慰剂改善了PFS,中位PFS分别为5.7个月和4.3个月（HR=0.58；P=0.023）,1年PFS分别为20％和7％。在BRCA表型亚组中,维利帕利对比安慰组显示在数值上更好的OS（中位OS 13.7个月 vs 12.1个月,HR = 0.66；P=0.14）和ORR（45％ vs 35％,P= 0.38）。在非BRCA表型亚组中,维利帕利对比安慰剂未能显示PFS改善（HR=0.85；P=0.43）,未分类组也未显示PFS获益（HR=0.97）。与安慰剂组相比,维利帕利组的3/4级中性粒细胞减少症（46％ vs 19％）和贫血（23％ vs 7％）的发生率更高。

结论：维利帕利+顺铂可显著改善BRCA表型三阴性乳腺癌患者的PFS,并显示出OS改善的趋势。

奥拉帕利单药治疗DDR信号通路相关突变转移性三阴性乳腺癌,达到主要研究终点


背景：PARP抑制剂奥拉帕利已获批用于胚系BRCA1/2突变HER2阴性转移性乳腺癌。这是一项由研究人员发起的、评估奥拉帕利用于体细胞BRCA1/2突变或DDR信号通路的体细胞或胚系突变（非BRCA1/2突变）患者的疗效和安全性。

方法：入组条件包括：有可测量病灶的转移性乳腺癌,<2种转移性化疗方案后进展。先前PARP抑制剂或铂类药物进展患者不允许入组。队列1包括DDR信号通路非BRCA1/2的胚系突变患者。队列2包括DDR相关体细胞突变或BRCA1/2突变,若存在体细胞BRCA突变,则只需要进行生殖细胞突变检测来排除胚系BRCA突变。入组患者接受奥拉帕利（300mg,每日两次）,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于每个队列,第一阶段和第二阶段分别13例和14例患者进行单臂Simon试验。如果在第2阶段结束时发现> 4个反应者,将拒绝每个队列中的原假设[≤5％客观缓解率（ORR）]。次要终点包括临床获益率、PFS和反应持续时间。

结果：2018年3月至2020年1月期间,研究共纳入54例患者,排除了1例不符合条件的体细胞BRCA2突变患者。中位年龄为59岁。40例患者为ER+/HER2-,3例患者为HER2+,10例患者为三阴性乳腺癌。87％患者存在PALB2突变、sBRCA1/2突变,ATM突变或CHEK2突变。队列1和队列2患者的ORR为29.6％（8/27,90％-CI：15.6％-47.1％）和38.5％（10/26,90％-CI：22.5％-56.4％）（表）：胚系PALB2突变和体细胞BRCA突变可预测应答,仅CHEK2或ATM突变未见应答。迄今为止,已观察到长达16.4个月治疗应答时间。在所有亚型中均观察到了应答：5/10 TNBC,1/3 HER2+,12/40 ER+/HER2-。11例患者的应答发生在先前CDK4/6抑制剂治疗之后。




结论：在这项原理验证性研究中,奥拉帕利单药在两个队列中均成功达到其主要终点。主要在体细胞BRCA1/2突变或胚系PALB2突变且无ATM或CHEK2突变的转移性乳腺癌中观察到疗效。临床试验信息：NCT03344965。

参考文献：
1000-oral-KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer.
1001-oral-Results of a phase II randomized trial of cisplatin +/- veliparib in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) and/or germline BRCA-associated breast cancer (SWOG S1416).
1002-TBCRC 048: A phase II study of olaparib monotherapy in metastatic breast cancer patients with germline or somatic mutations in DNA damage response (DDR) pathway genes (Olaparib Expanded).

阅读原文


更多内容vip可查看