心衰用药除了「金三角」

2020年06月05日

心衰用药除了「金三角」,还有它！丨OCC 2020
心血管时间  今天
   引  言   

心力衰竭是 21 世纪心血管病最大的挑战,具有患病率高、死亡率高、再住院率高和医疗花费高的特点。尽管近年来心衰治疗领域取得了较大进展,但患者死亡率和再住院率仍居高不下,探索新的治疗药物和治疗策略势在必行。



2020 年 5 月 28 日 ~ 6 月 3 日,第十四届东方心脏病学会议（OCC）在线上召开。会上,北京医院杨杰孚教授,中国医学科学院阜外医院张健教授,南京医科大学第一附属医院黄峻教授,华中科技大学附属协和医院廖玉华教授,复旦大学附属中山医院周京敏教授,南方医科大学南方医院许顶立教授,中国医学科学院阜外医院张宇辉教授等多位专家就当前心衰的治疗现状进行了讨论,充分交流了最新的心衰治疗进展,对未来心衰管理的不断完善充满信心。





我国心衰现状：

「金三角」药物治疗下患者需求仍未满足












过去 15 年,我国心衰患病率增加了 44% [1],且患者预后整体并不理想,心衰住院期间病死率达 4.1% [1],急性心衰一年内再住院率高达 69% [2]。根据心衰发生发展的病理生理特点,目前心衰患者的药物治疗主要针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）途径, ACEI/ARB/ARNI、β 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（螺内酯）成为目前指南推荐的「金三角」药物 [3]。那么在「金三角」药物治疗下,心衰患者是否就可以高枕无忧呢？

许顶立教授指出：尽管治疗手段的进步在一定程度上降低了死亡率和发病率,但患者的预后仍然较差,亟需新的药物治疗来打破这一局面。周京敏教授提到：从近期的 RAAS 和 SNS 治疗领域的几项大型研究的结果来看,心衰患者的住院率及心血管死亡率仍然很高,在目前优化治疗下仍存在未被满足的治疗需求。

探索新方向：

以 Vericiguat 为代表的新药物未来可期












在疾病治疗需求仍未满足的现状下,心衰治疗该如何走出困境？黄峻教授分享了慢性心衰药物治疗的新进展,其中提到与既往关注慢性心衰稳定期患者的研究不同,VICTORIA 研究在 HFrEF 加重的患者中证实了其优越的疗效和安全性。Vericiguat 在停用静脉给予利尿剂和正性肌力药物后即可使用,意味着患者入院期间即可开始使用,在 VICTORIA 研究中确有 17% 患者在入院期间随机入组。从患者病情特点看,该研究包含了稳定阶段的患者、处于心衰易损期的患者及病情不稳定的患者 [4],因此在临床实践中除了急性心衰患者外,Vericiguat 都可以安全有效使用,为慢性心衰治疗带来了希望的曙光。

许顶立教授在 Vericiguat 作用机制的讲题中提到,临床前和临床研究已经表明,NO-sGC-cGMP 信号通路是慢性心衰治疗的潜在靶点。在生理条件下,该信号通路是心肌力学、心脏功能和血管内皮功能的关键调节通路。心衰患者中的 NO-sGC-cGMP 信号通路受阻导致心肌功能障碍和心肌重构。

Vericiguat 是一种全新的口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂,可独立于内源性 NO 直接刺激 sGC,也可以与内源性 NO 协同作用,在心衰患者 NO 生成相对不足的情况下,双重机制刺激 sGC 产生大量 cGMP,从而实现多靶器官保护,起到抗炎、抗纤维化及改善心肌顺应性、抗心肌肥厚、改善左心室重塑、调节血管舒缩、改善血管僵硬度、改善水钠潴留及增加肾血流量的作用 [5-8]（图 1）。

张健教授指出,Vericiguat 作为一个全新机制的药物,临床研究证实降低心衰再住院和心血管死亡的复合终点,也得益于药物机制的优越性。黄峻教授也再次提到,过去 30 ~ 40 年,心衰领域的专家学者认为在心衰的发生发展过程中存在着心肌细胞的代谢紊乱,Vericiguat 等可以影响和改善心肌细胞内代谢途径的药物将成为重点对象和研究的靶标,未来有望成为「金三角」之外新的一角。


图 1 Vericiguat 与 NO-sGC-cGMP 信号通路



立足循证：

Vericiguat III 期 VICTORIA 研究或只是开始












如果说机制是药物治疗疾病的理论基础,那么循证则是验证理论的最佳方式。2020 年 ACC 会议上公布的 VICTORIA 研究结果证实了 Vericiguat 在心衰治疗中的巨大潜力 [4]。



会议期间,杨杰孚教授介绍了 VICTORIA 研究特点及结果。VICTORIA 是首个专门针对近期发生心衰恶化事件的 HFrEF 患者 III 期临床研究,纳入欧洲、日本、中国和美国等 42 个国家和地区的 616 个中心的共 5050 例 HFrEF 患者,按照 1:1 比例随机分为两组,在指南推荐的心衰标准药物治疗基础上分别给予 Vericiguat 和安慰剂治疗,中位随访时间 10.8 个月,主要终点为心血管死亡和首次心衰住院的复合终点（图 2）。




图 2  VICTORIA 研究设计



研究结果显示,与安慰剂组相比,Vericiguat 组心血管死亡或首次心衰住院的复合终点（主要终点）风险显著降低 10%（35.5% vs 38.5%,HR = 0.90；p = 0.02）（图 3）。进一步分析表明主要终点的达成得益于首次心衰住院风险的降低,两组患者心血管死亡风险无统计学差异。



针对这一点,杨杰孚教授指出,与既往随访期 2 ~ 3 年的研究不同,该研究随访期仅 10.8 个月主要终点就达到了阳性结果,如果延长随访时间,Vericiguat 组心血管死亡风险或将出现统计学差异。廖玉华教授特别指出,VICTORIA 研究显著降低复合终点年绝对风险 4.2%,即绝对事件减少 4.2/100 患者年,基于这一绝对风险下降,每治疗 24 名患者能减少 1 例主要终点事件（NNT = 24）[4]。在这一更具临床意义的指标上,Vericiguat 取得了比肩其它研究的优异结果,值得期待。




图 3：VICTORIA 研究主要终点结果



杨杰孚教授在 VICTORIA 研究解读中特别介绍：在安全性方面,Vericiguat 组晕厥和低血压发生率和安慰剂组相比没有统计学差异,两组严重不良反应相似,说明这个药物耐受性和安全性比较好,且无需监测肾功能或电解质,每日 1 次,易于滴定,依从性好,利于临床使用。



周京敏教授指出：VICTORIA 研究设计是非常好的,纳入了近期发生心衰恶化、病情相对较重的的慢性心衰患者,更符合临床医生平时工作中实际遇到的情况,更具参考价值。同时,研究执行和管理也很好,失访的人数少。从结果来看 Vericiguat 研究剂量的耐受性好,达到目标剂量的患者比例接近 90%。VICTORIA 研究结果给慢性心衰治疗带来了新的选择,Vericiguat 在未来很有可能成为 HFrEF 标准治疗之一。



聚焦治疗需求：Vericiguat 为慢性心衰恶化治疗策略带来更多获益












有研究报道,心衰恶化事件发生后,现有「金三角」治疗下 1 年内患者死亡率仍高达 20%[9],在慢性心衰患者中,发生过心衰恶化的患者疾病负担更重,预后更差,需要更多额外关注。杨杰孚教授指出：急性心衰 80% 是由慢性心衰恶化,只有 20% 是首发。



众所周知,急性心衰死亡率高,30 天再住院率很高,这个临床试验为急性心衰前后期间用药带来更新的选择。张宇辉教授也有相似观点,认为最近发表的 VICTORIA 研究,纳入了更危重的一部分心衰病人,启用的时间点会更早,它的结果显示,与安慰剂相比,对于 NYHA III-IV 占了 40% 以上的更重的心衰病人可以看到早期使用能够降低心血管死亡和心衰住院风险,是急性心衰患者全程延续性治疗中的重要部分。



小结




我国心衰患者负担较重。在「金三角」为基础的药物治疗下,心衰患者的需求仍未满足。此次 OCC 2020 大会中我们欣喜地看到心衰治疗领域取得了众多进展,新型 sGC 直接刺激剂 Vericiguat 的作用机制和 VICTORIA 的研究结果备受关注,在专家讨论中,Vericiguat 在临床实践中的地位和作用越来越清晰,期待新药物给越来越多的心衰患者带去获益。



参考文献

1. Zhang Y, Zhang J, Butler J, et al. Contemporary Epidemiology, Management, and Outcomes of Patients Hospitalized for Heart Failure in China: Results From the China Heart Failure (China-HF) Registry. J Card Fail. 2017; 23(12):868‐875.

2. Huang J, Yin H, Zhang M, Ni Q, Xuan J. Understanding the economic burden of heart failure in China: impact on disease management and resource utilization. J Med Econ. 2017; 20(5):549‐553.

3.  中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,  中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会.  中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018[J].  中华心血管病杂志, 2018, 46(10):760.

4. Armstrong PW, et al. The VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) Trial. ACC 2020. Oral Presentations. 402-08

5. Breitenstein S, Roessig L, Sandner P, Lewis KS. Novel sGC stimulators and sGC activators for the treatment of heart failure. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 225-247.

6. Gheorghiade M, Marti CN, Sabbah HN, et al. Soluble guanylate cyclase: a potential therapeutic target for heartfailure. Heart Fail Rev. 2013; 18(2): 123-134.

7. Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of theefficacy and safety of the oral soluble guanylate cyclase stimulator: the VICTORIA trial. JACC Heart Fail. 2018; 6(2): 96-104.

8. Tolppanen H; Ponikowski P. sGC Stimulators and Activators. International Cardiovascular Forum Journal, [S.l.], v. 18, oct. 2019. ISSN 24093424.

9. Butler J, Yang M, Manzi MA, et al. Clinical Course of Patients With Worsening Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2019; 73(8):935‐944.







策划编辑：杜义青、庞芬

配图来源：现场会议资料

封面图来源：站酷海洛

本文内容仅供医疗卫生专业人士阅读


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