登录
首页| ASCO中国之声 | 赵海涛教授：基于中国胆道肿瘤患者基因图谱的“伞式”精准治疗临床研究初显端倪 临床肝胆病杂志 今天 以下文章来源于国际肝病 ,作者赵海涛 编者按 ASCO是全球顶尖的肿瘤专业学术组织。一年一度的ASCO年会是全球公认的权威临床会议,旨在促进研究成果转化到临床应用,并不断改善医疗质量。在本届ASCO年会上,北京协和医院肝脏外科赵海涛教授团队以壁报形式汇报了一项基于803例中国胆道肿瘤患者的体细胞突变的初步分析结果以及“伞式”模式的精准治疗临床研究的初期结果。 胆道恶性肿瘤按不同的解剖学部位可大致分为三类,即肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC）和胆囊癌（gallbladder cancer, GBC）。胆道肿瘤早诊困难,临床可根治性切除率较低,而辅助化疗对进展期患者带来的生存获益有限,因此胆道肿瘤患者的临床预后差,生活质量普遍较低,属于临床难治性肿瘤,亟待更多的临床转化研究。 基于肿瘤基因突变特性筛选辅助治疗（如靶向治疗、免疫治疗等）的精准医疗模式是难治性肿瘤的临床研究热点,其中“伞式”模式的精准治疗是将同一种类的肿瘤按不同的分子标志物进行分层再分别施以相应的靶向药物的临床治疗模式,但该模式在胆道肿瘤患者中鲜有系统的临床运用和探索。此外,目前胆道肿瘤的基因组突变特征未基于中国患者人群,而我国胆道肿瘤患者与肝炎、吸烟、结石等高危因素密切相关,是否中国胆道肿瘤患者的基因组突变特征与西方人群及东南亚人群有所差异仍未可知。 基于此,该研究纳入中国多个医疗中心的475例ICC患者、164例ECC患者和164例GBC患者,使用全外显子测序结合基因组靶向深度测序的研究策略,初步鉴定了中国胆道肿瘤患者的高频突变基因,包括TP53 (51%), KRAS (23%),ARID1A (16%) 和SMAD4 (11%)。从肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）来看,中位水平为3.0 Mut/Mb,而有10.5%的患者TMB可大于10 Mut/Mb。 （图表源于文献） 在拷贝数变异层面,显著扩增的促癌基因主要是：CCND1 (6.97%), MET (6.72%) 和MDM2 (6.6%)；而显著缺失的抑癌基因为CDKN2A (5.73%) 和CDKN2B (5.35%)。这些体细胞突变主要发生在(RTK)/RAS和p53信号通路上。此外,DNA错配修复基因的体细胞变异的人群突变频率为6.1%,而DNA损伤修复基因发生胚系变异的人群比例为8%。 本研究基于部分接受外科手术治疗的胆道肿瘤患者的术后生存随访分析,发现TP53突变、KAS突变及染色体片段7q31.2的扩增是术后复发及生存的高风险因素。 （图表源于文献） 本研究中,研究者综合ASCO及ESMO推荐的靶向药物-分子特征据级别标准（OncoKB证据级别和ESCAT证据级别）,分析了患者的基因组变异情况以及药物的可作用性/可靶向性。初步结果显示,约25.4%的患者能够通过基因检测筛选到相应的药物治疗方案,此比例在ECC患者中相对较低（仅约12%）。可药物作用的靶点主要为MET扩增、ERBB2（HER-2）扩增、FGFRs融合和IDH1突变。 （图表源于文献） 最后,北京协和医院肝胆肿瘤多学科诊疗团队对具备可作用靶点并且入组临床研究的46例多线治疗失败的胆道肿瘤患者,基于基因突变靶点进行精准辅助治疗,总体实现了26.1%的客观缓解率,中位无进展生存期（Progression-free survival, PFS）达5个月,56.8%的患者实现了PFS获益（即超过前线治疗PFS的1.3倍）。值得一提的是,对6例明确为高度微卫星不稳定性基因组特征的患者使用帕博利珠单抗治疗,4例患者达到了客观缓解。 （图表源于文献） 专家点评 赵海涛教授： 胆道肿瘤的精准医疗已经从“找靶”发展到了“试靶”、“打靶”的时代,已有的临床研究结果证实,针对携带FGFRs融合、NTRKs融合、IDH1突变、dMMR/MSI-H基因组特征的晚期胆管癌患者已经有较成熟、有效的药物治疗方案,为此类难治性肿瘤患者带来了一线希望,基因检测带来的更高纬度的信息和潜在的临床转化治疗机会需在后续工作和实际治疗中逐步重视。然而,我们更需强调此类靶点的低人群覆盖率,同时高频突变如TP53、KRAS等基因仍面临无药可用的临床瓶颈。本研究初步报道了本项多中心胆道肿瘤患者队列的基因突变基本信息和临床探索性治疗大致结局,我们正加快深度的研究分析和报道工作,期待未来能贡献更加详细和可靠的基因检测临床运用路径和支持证据。 （来源：《国际肝病》编辑部） 更多内容vip可查看 |