同病不同治同样是肺癌EGFR突变, 为何他的疗效比你好

2020年07月26日

同病不同治: 同样是肺癌EGFR突变, 为何他的疗效比你好
觅健咚咚癌友圈昨天

两个同样是EGFR突变的肺癌患者,拿着基因突变的报告走进门诊,医生却给出了两种结论：
“EGFR Del19突变？那靶向药对你的效果不错,接下来按照方案治疗就可以了。”
“哦,你这个情况相对就差一些,是EGFR L858R突变,效果可能不如19 Del突变”。

检测出L858R突变的患者,听到这话不焦虑才怪了。不过医生说的也是实话,EGFR突变中最常见的两个类型间的差异,确实是困扰着医生和患者的一个大难题。

同人不同命,同病不同治,癌症实在是很复杂啊。

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EGFR不单纯
这是“两种不同的疾病”

Del19突变和L858R突变,占据了近90%的EGFR突变类型,把剩下的突变都挤成了“罕见突变”。不过随着医学研究对EGFR基因的了解越来越多,很多科学家和医生都觉得,应该把这两种突变当作“两种不同的疾病”来对待。

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突变位置不同

都是同一个基因发生的突变,差异能大到两种疾病的程度吗？

事实还真的如此,而原因得从两种突变的本质说起。Del19突变和L858R突变发生在EGFR基因的不同区域,前者在19号外显子上,而后者在21号外显子上,位置就是不同的。

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突变方式不同

而第二层不同,是两种突变发生的方式不同。

Del19突变属于缺失突变,是因为基因中的几个氨基酸缺失而出现的,如果把螺旋变化的基因组比作麻花,缺失突变就是一根大麻花上突然少了一小块儿,虽然不至于让整个麻花断开,但肯定影响了麻花的状态。

而L858R突变的发生,主要是因为基因当中的一个核苷酸被替换了,导致编码出现了异常。一根大麻花上被换掉了一小块儿,肯定跟原来的麻花不是一根了嘛。

当然啦,基因层面的这种突变,对癌细胞的影响是非常复杂的,甚至在肺癌患者的CT片子上,都能看出Del19突变和L858R突变两种患者有一些区别。

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药物疗效不同

两大常见突变最大的区别,还是在靶向治疗上,同一种药物的效果会很不同。从吉非替尼、厄洛替尼这些最早的一代EGFR靶向药那时起,靶向治疗对Del19突变患者的偏爱更多,因此L858R突变患者的疗效就稍差一些[1]。

到了第二代靶向药,与化疗相比,阿法替尼可显著延长患者无进展生存期（PFS）,特别是EGFR Del19突变的肺癌患者。但在治疗L858R突变患者中,无进展生存期和总生存期（OS）方面都没有获益,疗效还有待研究证实。

另一种二代靶向药达可替尼能把患者的中位PFS延长到12.3个月,已超过一代靶向药,但在延长患者的生存期上实力还稍显不足。那么第三代靶向药奥希替尼的表现如何呢？

在一线治疗的临床III期（FLAURA研究）试验中,奥希替尼治疗组的L858R患者,中位PFS达到了14.4个月,随访期内的疾病进展风险下降了接近一半。这也是EGFR靶向药单药治疗的临床试验中,截至目前较好的数据。遗憾的是,这种疗效没能转化为OS获益,患者的生存期仍然没有明显的延长[2]。

换句话说不管是第一代、第二代还是最新的第三代EGFR靶向药,单独治疗患者,都还不能实现“让患者活得更久”的目标。如果先定一个小目标,让患者能靠靶向药维持更长时间的话,奥希替尼就是比较理想的药了,达到了14.4个月,毕竟比起放化疗吃靶向药生活质量要高出很多。

单干不行,那也不能继续撞南墙。换换思路,试试联合治疗呢？

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联合治疗谁能拔得头筹？

对EGFR突变阳性的肺癌患者,联合治疗就是以EGFR靶向药为基础,加入化疗、放疗、抗血管生成药物等其它靶向药,甚至是两种EGFR靶向药组成的联合方案。毕竟老话说得好,一个好汉三个帮嘛。

选搭档,肯定要先选临床使用经验丰富,在理论上还能和EGFR靶向药存在增效机制,也就是互帮互助的治疗手段。目前临床研究得比较多的,主要包括化疗和抗血管生成药物,联合放疗和免疫治疗还在探索阶段。

不过目前探索联合治疗的临床试验,还是失败的情况居多,只有很少的一两个方案,能真正让患者活得更久。这并不是说联合治疗本身不行,而是EGFR靶向治疗的临床试验结果,会受到很多因素的影响。

举个例子说吧,随着试验时间的推移,绝大多数患者会在一线治疗后出现病情进展,那么就需要换用其它的药物进行后线治疗。早些年的试验里,患者后线治疗的选择基本只有化疗,疗效差,副作用也多,所以对试验结果的影响并不大。

但最近几年,随着二代三代靶向药获批上市,患者可以在一线治疗病情进展之后,换用这些新药治疗,而且试验组和对照组都可以用。这延长了患者的生存期,对患者来说当然是有利的,但临床试验的生存期结果,就会因此出现很多的变数。

像今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布结果的NEJ026研究,就明显受到了后线治疗的影响。从患者的PFS数据来看,L858R患者的获益,要比Del19型患者更好一些。但在中位总生存期上,厄洛替尼组和厄洛替尼+贝伐珠单抗的联合治疗组相比没有太大区别。

不过,我们似乎也看到了治疗希望,靶向药联合抗血管生成药是否能解决L858R突变患者的困境？

可喜的是,除了NEJ026研究之外,RELAY、ARTEMIS等另外几项已经完成的大型临床研究结果也显示,EGFR+抗血管联合治疗可能更适合L858R患者,联合治疗对延长L858R患者PFS,延缓病情进展方面的效果,要稍好于Del19型患者[4]。

不过这些研究的一线方案用药,基本都是第一代EGFR靶向药。老药的疗效肯定是不如第三代新药的,因此普遍都没能实现延长生存期,让患者活得更久的目标。再加上Del19突变患者的获益差,老牌EGFR抑制剂+抗血管联合治疗的应用还比较有限。

那么假如用疗效更好的奥希替尼,联合抗血管生成药物,专门用在获益可能更好,更适合EGFR+抗血管治疗的L858R突变患者,获益会不会更多一些呢？

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信心之选奥希替尼
未来同样可期

今年发表在JAMA Oncology上的一项小规模研究显示,奥希替尼+贝伐珠单抗的方案一线治疗,PFS能够达到19个月,比其它EGFR+抗血管方案在数值上好一些,不过这个结论还需要更大规模的研究来证实[5]。

除了联合抗血管生成药物,奥希替尼还可以联合吉非替尼等其它EGFR靶向药进行治疗。这样联合不仅能提升疗效,还对困扰靶向治疗的EGFR T790M/C797S等耐药突变有一定的预防效果,早期试验已经报告了相当好的疗效[6]。

此外,在联合治疗中让奥希替尼取代一代靶向药,不仅有望提升治疗的效果,还可能减轻治疗的副作用。有分析显示,奥希替尼治疗的严重不良事件（≥3级）发生率,比此前联合治疗临床试验中使用较多的厄洛替尼更低[7]。

总而言之,以奥希替尼为核心的联合治疗方案,有希望破解L858R患者治疗困局,让我们一起期待未来临床研究给出的答案吧。

最后,还是经常提到的那句话,靶向治疗就是一个萝卜一个坑,找对合适的药物治疗,才能精准杀死癌细胞。

参考资料：
[1]. Fukuoka M, Wu Y L,Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival resultsfrom a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versuscarboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non–small-celllung cancer in Asia (IPASS)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(21):2866-2874.
[2]. Ramalingam S S,Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib inuntreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. The New England Journal of Medicine,2020, 382(1): 41-50.
[3]. Hosomi Y, Morita S,Sugawara S, et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy fornon–small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(2): 115-123.
[4]. Landre T, Des GuetzG, Chouahnia K, et al. First-line angiogenesis inhibitor plus erlotinib versuserlotinib alone for advanced non-small-cell lung cancer harboring an EGFRmutation[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2020.
[5]. Yu H A, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-FreeSurvival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2Single-Group Open-Label Trial[J]. JAMA Oncology, 2020.
[6]. Rotow J K, Costa D B,Paweletz C P, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-linetreatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal ofClinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9507.
[7]. Zhao Y, Liu J, Cai X,et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advancedepidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer:systematic review and network meta-analysis[J]. BMJ, 2019, 367: l5460.

封面图来源：摄图网

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