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首页| 该不该“赶尽杀绝”: 肿瘤切除手术后, 要不要继续服用靶向药？ 原创 兰田医生 咚咚癌友圈 今天 早中期实体瘤,比如肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等,做了根治性的手术,已经把所有肉眼和影像学可见的肿瘤都切干净了,有时候也不是立刻就万事大吉了,因为其中一部分患者后续还会出现复发和转移。 为了尽可能减少和降低肿瘤复发、转移的风险,医学界研发了多种多样的巩固治疗（专业术语叫做,辅助治疗）的手段：化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。 然而,并不是所有的患者都适合接受辅助治疗,也不是所有的辅助治疗手段都有效。 对于绝大多数实体瘤,I期等极早期的患者,手术切除后,整体的治愈率就已经非常高,再加化疗、靶向治疗等药物进行巩固,属于画蛇添足。过度治疗导致抗癌免疫反应受损、机体脏器由于药物副作用受伤害等原因,反而会导致治愈率降低、复发转移率升高。 因此,对于一部分极早期的实体瘤患者,当医生告知你手术后不用接受任何巩固治疗的时候,你应该感到高兴,并谨遵医嘱执行就可以了。非要画蛇添足进行过度治疗,反而是伤害自己。 极早期实体瘤手术切除后不必接受任何辅助治疗,这一点经过多年的科普宣传,已经逐渐被广大病友所接受。 这几年,争议最大的话题是：对于携带特定基因突变（比如EGFR突变、ALK突变、HER2扩增、BRAF突变等）的早中期患者,医生判断需要接受辅助治疗进行巩固,那么这类患者到底是接受化疗巩固、还是靶向药巩固？ 比如一个II期的EGFR突变的肺癌患者,手术后是否可以不接受化疗,而接受EGFR靶向药巩固治疗？ 比如一个HER2扩增的胃癌患者,手术后除了常规化疗,是否需要加上HER2靶向药一起强强联合、进一步降低复发转移风险？ 比如一个BRAF突变的肠癌患者,手术后是否可以接受双靶向甚至三靶向药联合治疗,以达到最大的巩固效果 …… 靶向药用于手术切除后的早中期实体瘤,到底有没有价值,到底该不该用？其实这个问题的答案,金标准只有一个： 手术后任何形式的辅助治疗,到底有没有用,评价指标是看这种治疗到底能不能降低复发转移率、提高治愈率——而且是实打实地降低复发转移,而不是推迟复发转移。 为了更生动形象地说明上述论断,先举一个反例：II-III期淋巴结转移阳性的非小细胞肺癌,手术切除后,EGFR突变的病人,接受易瑞沙、特罗凯等第一代EGFR靶向药进行巩固治疗,相比于化疗到底有没有优势。这个问题,由吴一龙教授主持的ADJUVANT研究给出了清晰的答案（当然,学术界对这个答案的理解,还众说纷纭）。 在这个多中心3期临床试验中,483名符合条件的患者,手术切除后1:1随机分成两组,实验组接受易瑞沙辅助治疗,易瑞沙每天都吃一次,一直吃到疾病进展或者吃满2年后停药；对照组接受传统的4个疗程的双药化疗,中位随访36.5个月。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间分别是28.7个月和18.0个月,两组相差10.7个月。 乍一看靶向药巩固治疗这一组明显延长了无疾病进展生存期。但是,再仔细看两组的生存曲线（如下图）： 两条曲线在两年内是明显分开的,也就是说在手术治疗后的前2年左右,吃靶向药这一组相比于打化疗这一组,出现肿瘤复发转移的病人比例明显更少,因此中位数上看吃靶向药这一组有巨大的生存优势。 但是,从手术后3年左右开始,下图中蓝圈内的曲线已经完全交叉在了一起,也就是说,如果随机观察时间拉长到三年以后,两组肿瘤复发转移的病历比例基本就一样了。 手术后前2年,化疗这一组肿瘤复发转移的病人明显更少；而3年以后,两组肿瘤复发转移的病人比例就一样了——这两句话连在一起,其实说明了一个简单的道理： 吃靶向药这一组并没有真正降低复发转移的概率,只是推迟了肿瘤复发转移的时间；一部分原来本应该在手术后2年内就复发转移的病人,推迟到了2年以后3年以内才复发转移。 也就是说张三如果打化疗,本来应该是手术后1年半就复发转移了,结果吃了靶向药,他变成了手术后2年半才出现复发转移,但是本来命中注定就该复发转移的张三,并没有因为吃了2年的靶向药巩固,就逃脱了复发转移的厄运。 如果一款靶向药巩固治疗后,不能真正降低复发转移的概率,而只是推迟了复发转移的发生时间,那么这一款靶向药的辅助治疗,大概率不能真正延长患者的总生存期。 还是拿张三举例子： 张三如果一开始选择打化疗,化疗后1年半就复发转移,复发转移后张三这个时候再用靶向药,管用1年左右,疾病再次出现进展,张三不得不在手术后2年半左右开始思考如何解决靶向药耐药的问题。 反过来,如果张三当初手术后一上来就吃靶向药,吃了2年,停药半年左右就出现了肿瘤复发转移,其实这也说明靶向药耐药,张三同样需要在手术后2年半左右开始思考解决靶向药耐药的问题。 说白了,对于张三而言,靶向药要么是在手术切除后就开始吃,而且一吃吃两年,结果依然面临靶向药耐药的挑战；要么一开始先打化疗,等肿瘤复发转移以后,依然有机会吃靶向药,这时候靶向药只要吃1年左右。 这两种方式,总的生存期是一样的,如果把靶向药看成馒头,把辅助治疗阶段用靶向药看成是中午吃馒头,把肿瘤复发转移以后再用靶向药看成是晚饭吃馒头——那么,只要馒头还是同一个馒头,不管是中午吃馒头,还是晚上吃馒头,最终吃到肚子里的功效是一样的。体现在肿瘤病人身上,就是总生存期是一样的。 果不其然,今年6月份正式公布的总生存曲线如下图：两组完全没有任何差异。 当然,也有正面的例子。 比如HER2扩增乳腺癌患者、BRAF突变的恶性黑色素瘤患者,手术后高危的患者,接受积极的靶向药（联合化疗,或者单药）巩固治疗,可以显著地降低肿瘤复发转移的风险、大幅度延长总生存期。 比如著名的HERA研究,入组的是HER2扩增阳性的早期乳腺癌患者,5102名患者,1:1:1随机分组,一组接受单纯放化疗进行手术后的巩固治疗,一组除了放化疗外还额外接受为期1年的赫赛汀靶向药进行巩固,另外还有一组除了放化疗外还额外接受为期2年的赫赛汀靶向药进行巩固。随访11年后,最终的总生存数据在2017年揭晓： 3组的十年生存率分别是63%、69%和69%——相比于单纯的放化疗巩固治疗,赫赛汀的加入,明显提高了这部分早期乳腺癌患者的10年生存率,平均提高了六个百分点,靶向药巩固1年和2年,效果是类似的。 与此同时,是药三分毒,赫赛汀辅助治疗2年,有7.3%的患者出现心脏毒性；辅助治疗1年,只有4.4%的患者出现心脏毒性。 因此,HER2阳性早期乳腺癌手术和标准的放化疗辅助治疗后,安排为期1年的赫赛汀辅助靶向治疗,是目前绝大多数国家的标准治疗。 综上所述,手术后有特定驱动基因突变的实体瘤患者,是否需要接受靶向药巩固治疗,评价的金标准,是看靶向药是否真正降低了复发转移率、提高了治愈率、延长了总生存期；单纯推迟复发转移的时间、延长无疾病进展生存时间,是远远不够的。 参考文献： [1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase3 study.www.thelancet.com/oncologyVol 19 January 2018 [2]. 11years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positiveearly breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial.Lancet2017 Mar 25;389(10075):1195-1205. 微信扫一扫 关注该公众号 更多内容vip可查看 |